用于藻酸双酯钠片的高速剪切湿法制粒技术

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[0002] 藻酸双酯钠 (Alginic Sodium Diester)是一种多糖硫酸酯类(Polysaccharide sulfate，简称PSS)海洋药物。它是以从海带和马尾藻等中提取的褐藻酸为原料，经水解、酯化和磺化而制成。它是一种类肝素药物，具有抗凝血、降低血粘度、降血脂、抑制红细胞和血小板聚集的作用，是近年来常用的改善微循环的药物之一。藻酸双酯钠的全称是藻酸丙酯的硫酸酯钠盐，它是一种线型聚阴离子电解质。藻酸双酯钠具有肝素样生理活性，主要作用有抗凝血，降血糖，降血脂，降低红细胞聚集及血液粘度，增加红细胞的可塑性，扩张血管，抗血小板聚集，改善微循环，改善血液流变性，增加脑部血流量，增加冠状动脉的血流灌注，改善心肌缺血状态。此外还可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL‑ch)、血浆蛋白和白蛋白的含量，以及可以消除尿蛋白，降低总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)。藻酸双酯钠还能降低血栓烷B 2 (TXB 2 )与低密度脂蛋白胆固醇(HDL‑ch)，减少血管痉挛、血栓形成、心肌梗塞或心源性猝死的发生。藻酸双酯钠在临床上主要用于缺血性脑血管病如脑血栓、脑栓塞、短暂性脑缺血发作及心血管疾病如高血压、高脂蛋白血症、冠心病、心绞痛等疾病的防治。也可用于治疗弥漫性血管内凝血、慢性肾小球肾炎及出血热。

[0003] 近年来，随着对藻酸双酯钠认识的深入，其临床应用范围有所扩展。藻酸双酯钠也可治疗肾病综合症，消除肾病综合症的高凝状态，改善肾脏微循环，增加肾小球滤过率，改善肾功能及消除尿蛋白；藻酸双酯钠治疗不安腿综合症，与藻酸双酯钠改善局部循环的作用有关；藻酸双酯钠治疗突发性聋、痤疮、肺心病、肝病及糖尿病和糖尿病周围神经炎。

[0004] 由于常规湿法制粒机中有很多工艺参数和互相竞争的机制存在，无论是从实验室设备或放大批次设备到生产批次设备，还是从现有生产设备放大到生产能力更大的设备，都是大家公认的比较难设计、难放大的工艺。

[0005] 在工艺过程中，增加了高速剪切湿法制粒技术，优化了关键的工艺参数，采用具有相似几何形状的高速剪切湿法制粒机对高分子量的羟丙甲纤维素制粒过程进行缩放，保持机理的相似性，通过粘合剂‑液体分布、成核、生长、固结来产生相同粉体特性的颗粒，从而大幅率提高产品质量。

发明内容

[0006] 一种藻酸双酯钠片剂，其特征在于，包含藻酸双酯钠、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂和包衣辅料，其中藻酸双酯钠、填充剂、崩解剂和润滑剂的重量比为1：10‑14：2‑2.5：0.1‑0.3，包衣辅料优选欧巴代 ，含量为总片重1‑10%。

[0007] 所述的填充剂选自淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。

[0008] 所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

[0009] 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。

[0010] 所述的矫味剂谷氨酸钠、橙子香精、椰子香精、牛奶香精、青苹果香精、柠檬香精中的一种或多种。

[0011] 优选地，填充剂为淀粉和甘露醇的混合物或淀粉和糊精的混合物，崩解剂为羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素的混合物，润滑剂为硬脂酸镁，矫味剂为柠檬香精。

[0012] 所述片剂的制备方法，按如下方法制备而成：（1）称取上述处方量的原辅料分别过80目筛，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀；

（2）高速剪切湿法制粒：预混、喷粘合剂、湿法制粒，得到颗粒A；

（3）将制好的颗粒A和与硬脂酸镁混合30min后，压片，得片芯；

（4）包衣溶液的配制，所述溶剂为乙醇，优选浓度为50‑95%（V/V）；

（5）包衣，将步骤3）的片芯用步骤4）的包衣液包衣。

[0013] 有益效果(1)高速剪切湿法制粒技术能够优化关键的工艺参数，包括混粉的填充量、粘合剂加入方式、加入速度、搅拌桨转速、切割刀转速等，它们的变化直接影响颗粒的粉体特性、孔隙率和水分；

(2)高速剪切湿法制粒可分为预混阶段、喷粘合剂阶段和湿颗粒形成阶段，采用具有相似几何形状的高速剪切湿法制粒机对高分子量的羟丙甲纤维素制粒过程进行缩放，目的是期望保持机理的相似性，通过粘合剂‑液体分布、成核、生长、固结，产生相同粉体特性的颗粒，从而大幅率提高产品质量。

具体实施方式

[0014] 实施例1制备工艺：

（1）称取上述处方量的原辅料分别过80目筛，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀；

（2）高速剪切湿法制粒：预混、喷粘合剂、湿法制粒，得到颗粒A；

（3）将制好的颗粒A和与硬脂酸镁混合30min后，压片，得片芯；

（4）包衣溶液的配制，所述溶剂为乙醇，优选浓度为50‑95%（V/V）；

（5）包衣，将步骤3）的片芯用步骤4）的包衣液包衣，得藻酸双酯钠片剂。

[0015] 实施例2制备工艺：同实施例1。

[0016] 实施例3制备工艺：同实施例1。

[0017] 实施例4制备工艺：同实施例1。

[0018] 试验例长期稳定性试验含量测定产品放置在温度25℃、相对湿度60%下36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样，取本品10片，除去薄膜衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于藻酸双酯钠

0.1g），置50ml凯氏烧瓶中，加盐酸10ml，硝酸4ml，加热至微沸，水解40 60分钟，约剩1ml左~

右，放冷，用水约30ml分数次转移至锥形瓶中，精密滴加氯化钡液（0.05mol/L）15ml，置沸水上加热15分钟，放冷，加溴麝香草酚蓝指示液2滴，用氢氧化钠液（2mol/L）中和至蓝色，加氨‑氯化铵缓冲液（pH10）10ml，精密加氯化镁液（0.05mol/L）15ml、铬黑T指示剂适量，用乙二胺四醋酸二钠液（0.05 mol/L）滴定至蓝紫色，强力振摇1分钟，继续滴定至纯蓝色，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠液（0.05 mol/L）相当于13.94mg的藻酸双酯钠。结果参见下表。

[0019] 表1 长期稳定性试验含量测定结果（%）说明本发明的藻酸双酯钠片含药量更均匀，更稳定。具有质量稳定、崩解和溶出迅速、吸收快、生物利用度高、硬度适中、稳定性好、服用方便、制备工艺简单等优点。