用于制备无定形固体分散体的喷雾干燥用混合溶剂

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公开(公告)号：CN117396191A
公开(公告)日：2024-01-12
申请号：CN202280038541.6
申请日：2022-06-08
申请人： 隆萨本德公司
发明人 ： 沃伦·米勒 , 莫利·亚当 , 迈克尔·摩根 , 约翰·鲍曼

[0001] 本发明公开了一种用于制备包含活性剂(诸如活性药物成分API)和分散体聚合物的喷雾干燥的无定形固体分散体的方法，其中喷雾干燥用活性剂和分散体聚合物在溶剂中的溶液进行，该溶剂包含C1‑2烷醇与C1‑2羧酸C1‑2烷基酯以及任选的水的混合物。
背景技术
[0002] 包含活性药物成分API和分散体聚合物的喷雾干燥的无定形固体分散体通常通过将分散体聚合物和API溶解于挥发性溶剂(诸如甲醇或丙酮)中，然后喷雾干燥来制备。在API在喷雾干燥溶剂中具有有限溶解度(室温下大约<4wt％)的情况下，可将API悬浮液加热至低于或高于溶剂的环境压力沸点的温度，这称为“热喷雾干燥法”，得到API的较高溶解浓度。在一些情况下，即使较高的温度也不能得到对于喷雾干燥法具有经济性的足够API浓度，或引起其它问题，诸如API的化学降解，或具有API在热交换器中不完全溶解的风险。替代地，非优选的挥发性溶剂可以提供增加的API溶解度，但是这些溶剂具有使它们不太合乎需要的其它缺点，例如高成本、毒性、差的设备相容性、差的商业可得性、高处理成本、消除到足够低的水平的挑战、更高的粘度。
[0003] WO 2019/220282 A1在实例1中公开了埃罗替尼和分散体聚合物(PMMAMA或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯H级)在甲醇中的溶液的喷雾干燥以提供喷雾干燥的分散体。
[0004] 需要一种用于制备活性剂和分散体聚合物的喷雾干燥的固体分散体的方法，该方法允许在适度温度(即低于环境压力沸点的温度)下以足够高的浓度将API溶于易加工的喷雾干燥溶剂中以实现喷雾干燥的无定形固体分散体的经济产量。无定形固体分散体应在较长的时间段内保持稳定。
[0005] 发现C1‑2烷醇与C1‑2羧酸C1‑2烷基酯的混合物显示出协同(也称为非线性)溶解行为，即，与根据纯溶剂的溶解度通过线性外推得到的单独溶剂的相应重量平均值下的预期溶解度相比，混合物提供了更高的溶解度，并且可以在此类喷雾干燥方法中用作混合溶剂。该协同行为是出乎意料的。此外，与溶剂诸如二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)和N‑甲基‑2‑吡咯烷酮(NMP)相比，单独的C1‑2烷醇和C1‑2羧酸C1‑2烷基酯均被不良溶剂，但两者均被视为非常适合喷雾干燥的溶剂，因此当将这两种溶剂作为混合物使用时，溶解度的协同增加允许喷雾溶液中包含更高浓度的活性剂。与用较低固体含量的喷雾溶液可实现的制造产量和颗粒特性相比，增加的活性剂溶解度给出了更高的制造产量，以及可能更好的喷雾干燥的颗粒特性。
[0006] 另一个优势在于，这两种溶剂可与水混合以提供三元混合物，并且这两种溶剂与水的这种水性三元混合物仍然提供溶解度的协同增加，从而还可以使用分散体聚合物诸如HPMC(其通常需要存在一些水以便溶解于有机溶剂中)。三元混合物的协同行为也是出乎意料的，因为单独的水通常被视为比任何C1‑2醇和C1‑2羧酸C1‑2烷基酯更差的溶剂。
[0007] 本说明书中使用的缩写和定义
[0008] 活性剂 如本文所用，术语“活性剂”是指对哺乳动物(包括但不限于人)施加所需生理效应的组分。同义术语包括“活性成分”、“活性物质”、“活性组分”、“活性药物成分”和“药物”。
[0009] 无定形 基本上非结晶。无定形固体缺乏明确的晶体结构和明确的熔点；相反，无定形固体在一定温度范围内逐渐熔化。
[0010] API 活性药物成分
[0011] ASD 无定形固体分散体
[0012] 分散体 其中颗粒分布在不同组合物的连续相中的系统。固体分散体是其中至少一种固体组分分布在另一种固体组分中的系统。
[0013] eq 当量
[0014] HPMCAS 醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素，CAS 71138‑97‑1
[0015] PVPVA 乙烯吡咯烷酮‑醋酸乙烯酯共聚物
[0016] PXRD X射线粉末衍射
[0017] RH 相对湿度
[0018] RT 室温，就本发明而言，RT是指20℃至25℃的温度
[0019] 溶解度 本文以wt％为单位所述的溶解度意指单位重量溶剂中溶解的物质的重量；
[0020] 本文中以mg/ml或mg/g表示的溶解度是指每毫升或每毫克溶剂中溶解物质的毫克数；
[0021] 本文中的任何溶解度均在如本文所定义的室温(典型值为25℃)下确定；
[0022] 如果没有另外明确说明。
[0023] 溶解 使可溶或增加溶解度。
[0024] 溶液 由两种或多种物质组成的均匀混合物。溶质(次要组分)溶解在溶剂(主要组分)中。与悬浮液相反，光穿过溶液时不会被溶质颗粒散射。
[0025] 喷雾溶液 如本文所用，术语“喷雾溶液”是指通过将活性剂和分散体聚合物溶解于溶剂和一定量的氨中所形成的流体。在活性剂的情况下，术语“溶解”具有常规含义，表示活性剂在与溶剂和一定量的氨混合时已进入溶液。就分散聚合物而言，术语“溶解”可以采用更广泛的定义。对于一些分散体聚合物，术语“溶解”可以指分散体聚合物已经进入溶液并且已经在常规意义上溶解，或者它可以指分散体聚合物被溶剂分散或高度溶胀，使得其表现得好像它是“在溶液中”，或者它可以意味着一部分分散体聚合物分子在溶液中并且剩余的分散体聚合物分子被溶剂分散或高度溶胀。可以使用任何合适的技术来确定活性剂和分散聚合物是否溶解。示例包括动态或静态光散射分析、浊度分析和目视观察。
[0026] wt％ 重量％